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Descubren la toxicidad del formaldheído en el metabolismo celular, informa FABA

/Federación Bioquímica de la provincia de Buenos Aires/


Por Ana M. Pertierra

A este compuesto, que se genera como subproducto del metabolismo celular, ya le se conocía su poder mutagénico. Ahora científicos argentinos revelan que también daña las defensas antioxidantes del organismo. La dieta y la contaminación ambiental podrían jugar un papel muy importante en los niveles de este tóxico. Una evidencia de la ciencia básica en favor de una dieta saludable rica en alimentos antioxidantes

Un equipo de investigación del CONICET, liderado por el Dr. Lucas Pontel, acaba de publicar un trabajo en Nature Communications (https://www.nature.com/articles/s41467-022-28242-7) que demuestra que el formaldehído (también conocido como formol), en reacción con el glutatión –el principal antioxidante celular–, desestabiliza la capacidad de este último de actuar como antioxidante, causando estrés oxidativo y conduciendo a una toxicidad celular general.

FABAinforma se comunicó con Lucas Pontel, Doctor en Ciencias Biológicas que lidera el grupo de investigación “Metabolismo del cáncer” en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Partner Institute of the Max Planck Society), quien explicó algunos detalles del estudio del que también participaron los becarios doctorales del CONICET en el IBioBA Carla Umansky y Agustín Morellato.

¿Cuál ha sido el hallazgo de su grupo de investigación en relación al efecto del formaldehido (FA) en la maquinaria redox celular?

El FA es un subproducto del metabolismo celular. La OMS lo cataloga como un compuesto cancerígeno y un mutágeno porque hay evidencias de que puede dañar el ADN. Esto está bien establecido, y lo interesante es que nuestras células tienen mecanismos que reparan ese daño al ADN. Por eso en células normales, la mayoría del daño causado por el formaldehído al ADN puede ser reparado antes que desencadene un cambio hereditario o la muerte celular. Lo que nosotros encontramos es que el formaldehído podía ser muy tóxico incluso en presencia de esa maquinaria que repara el daño al ADN. Entonces, nos preguntamos de qué otra manera podría estar afectando este compuesto a nuestras células. Si miramos la estructura química del formaldehído, inmediatamente podemos reconocer que va a atacar moléculas ricas en electrones. Y teniendo en cuenta esto, razonamos que una de las moléculas ricas en electrones más abundantes en nuestras células es el glutatión. El glutatión es el principal compuesto antioxidante de nuestras células. Esto nos llevó a preguntarnos si ese formaldehído podía reaccionar con el glutatión de tal manera que altere la capacidad antioxidante del mismo. Y lo que vimos es en efecto que el formaldehído que se genera naturalmente en las células puede reaccionar con el glutatión formando un compuesto denominado S-hidroximetil-glutation. En este compuesto, el grupo tiol del glutatión esta hidroximetilado a causa del formaldehído, y no puede actuar como un antioxidante. La consecuencia es que se produce un desequilibrio óxido-reducción que puede conducir a la muerte celular. En conclusión, mostramos que el formaldehído además de dañar el ADN puede dañar las defensas antioxidantes, lo que lleva a la acumulación de especies reactivas del oxígeno.

¿En qué modelo experimental han llegado a las conclusiones y qué metodologías aplicaron?

Este trabajo lo iniciamos utilizando líneas celulares de laboratorio originadas de leucemia y de cáncer de colon, y realizamos algunos ensayos en líneas de cáncer de hígado. En colaboración con el grupo del Dr. Schumacher, en la Universidad (alemana) de Colonia, desarrollamos un modelo animal usando el gusano C. elegans, organismo que se utiliza mucho en el laboratorio, y nos permitió corroborar nuestros resultados más allá de las líneas celulares de uso cotidiano. Entre las metodologías aplicadas, contamos con la técnica de CRISPR (ingeniería genética), usamos sensores genéticos y químicos para detectar las especies reactivas del oxígeno, citometría de flujo, cultivo celular. Incorporamos colaboradores que nutrieron este trabajo con espectroscopía de resonancia paramagnética (para detectar especies reactivas del oxígeno) y con espectrometría de masa de alta resolución (para detectar glutatión en células).

¿Cómo se genera el FA en las células, cuáles son sus fuentes en condiciones normales?

Por un lado, en reacciones esenciales, como demetilación de histonas y ácidos nucleicos, a partir del metabolismo de aminoácidos, como serina, glicina. También se puede originar de la ruptura espontánea del tetrahidrofolato (un cofactor esencial en nuestras células que participa de reacciones de biosíntesis). Interesantemente, se han reportado niveles de formaldehído en sangre cercanos a 10 uM (micromolar), pero aún no está claro cuánto contribuye cada una de esas fuentes metabólicas a esa concentración.

Se conoce que hay compuestos de nuestra dieta que son metabolizados y en última instancia dan origen a formaldehído. Por ejemplo, compuestos como el edulcorante aspartamo, que se degrada a aspártico y fenilalanina liberando una molécula de metanol. Ese metanol en las células hepáticas se oxida a formaldehído. El humo del cigarrillo contiene formaldehído, así como algunos productos cosméticos (por ejemplo para alisados del pelo).

¿Qué rol juega la dieta y la contaminación ambiental en los niveles de FA?

La dieta y la contaminación ambiental pueden jugar un papel muy importante en los niveles de FA, aunque aún no está claro cuánto contribuyen al formaldehído encontrado en nuestro cuerpo. Se ha descripto que el formaldehído en el aire no pasaría el epitelio respiratorio, sin embargo se observan efectos sistémicos en personas expuestas a altos niveles de formaldehído, y hay evidencias que sugieren el desarrollo de cáncer nasofaríngeo y leucemia. Estos efectos son considerados por la OMS para clasificar al formaldehído como cancerígeno.

¿Pueden estar elevados los niveles de FA en ciertas patologías metabólicas (diabetes, hipertensión, dislipemias)?

Esto aún no lo sabemos. Hemos realizado algunos experimentos en colaboración con el grupo del Dr. Bruning, en el Max Planck de Metabolismo de Colonia (Alemania) y con el Dr. Ronqiao He, de la Academia de Ciencias de China (CAS) en Pekín, donde expusimos ratones a dietas ricas en grasas, y luego medimos el formaldehído en la sangre. Vemos diferencias, pero no podemos adelantar nada por ahora. En cuanto a la bibliografía, hay reportes que sugieren una asociación del formaldehído con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. En el 2020 participé de un trabajo (https://www.cell.com/molecular-cell/pdfExtended/S1097-2765(20)30719-X) mostrando que pacientes con defectos genéticos en los genes que codifican las enzimas que metabolizan formaldehído causan una enfermedad humana conocida como AMeD, porque los portadores de estas mutaciones desarrollan Anemia aplástica, retraso mental, malformaciones y enanismo. Presentando también una mayor incidencia de leucemia mieloide.

¿Cómo y en qué muestras se miden los niveles de FA? ¿Cuáles son valores aceptables y cuáles elevados y dañinos?

Las medidas del formaldehído circulante en sangre son complejas de realizar. En el laboratorio se llevan a cabo derivando el formaldehído con un compuesto específico, y luego midiendo la abundancia de ese compuesto mediante cromatografía de alta presión (HPLC). En este trabajo que publicamos, lo que medimos es el producto que se forma entre formaldehído y glutatión (S-hidroxymethyl-Glutatión). Esta metodología la desarrollamos junto con la Dra. Monge y la Dra. Bollini del CIBION-CONICET, y utiliza lo que se conoce como UPLC-HRMS (Espectrometría de masa de alta resolución). Por otra parte, existen tecnologías relativamente simples para medir el formaldehído en el aire. En una casa los valores de formaldehído oscilan entre 0.01–0.1 mg/m3, y la recomendación es no sobrepasar exposiciones de más de 30 minutos a >0.1 mg/m3. Para tener una referencia, en un ambiente cerrado el humo de cigarrillo puede contener niveles de formaldehído de entre 1-1.5 mg/m3.

¿Qué impacto tendría este nuevo conocimiento comunicado por ustedes en el desarrollo de terapias específicas?

Nuestro descubrimiento es una evidencia mecanística de las bondades de consumir una dieta saludable. Puntualmente, al mostrar que el formaldehído reacciona con el glutatión, en última instancia causando estrés oxidativo, lo que nos sugiere es que una dieta rica en precursores del glutatión podría contrarrestar este efecto. Y esto se puede lograr simplemente mediante la ingestión de verduras de la familia de las crucíferas (brócoli, repollo, repollito de brucelas, etc). En el largo plazo tal vez esto contribuya a reducir la aparición de algunos tipos de cáncer, o de enfermedades asociadas con defectos en los mecanismos que contrarrestan el formaldehído. Hay mucha información acerca de los beneficios de dietas ricas en algunos vegetales, nosotros aportamos evidencia científica que muestra un mecanismo que puede explicar algunos de esos beneficios.

Antioxidantes naturales de la dieta
Por Romina Chaves
Licenciada en Nutrición (MN 3729)
Colaboradora de PROCAL de FBA

Los antioxidantes son las sustancias que más destacan por su efecto cardioprotector, al inhibir las reacciones de oxidación mediante el bloqueo de radicales libres e interrumpir la cadena de peroxidación. Pueden actuar previniendo la generación de radicales libres, destruyendo o inactivando los radicales libres ya formados o interfiriendo la acción de las cadenas de peroxidación generadas. El daño oxidativo ha sido relacionado con las enfermedades degenerativas como cáncer, ateroesclerosis, cataratas y envejecimiento prematuro.

Dentro de los antioxidantes presentes en la alimentación se destacan los provenientes del reino vegetal. La principal defensa antioxidante del organismo la representan los siguientes compuestos:

• Carotenoides.
• Vitamina E.
• Vitamina C o ácido ascórbico.

Mientras que los dos primeros actúan sinérgicamente neutralizando los radicales libres, particularmente a nivel de las membranas, la vitamina C ejerce su protección en las zonas acuosas de la célula.

Existen otros antioxidantes que cumplen una función potenciadora del sistema enzimático actuando, en consecuencia, en forma indirecta. Tal es el caso de ciertos oligoelementos como selenio, cobre y zinc.

• Carotenoides: pigmentos naturales difundidos en frutas y verduras, y son los responsables de la coloración de estos, desde el amarillo al rojo. El B-caroteno es el más importante en la prevención de enfermedades crónicas. Las frutas y verduras más ricas en b-carotenos son: espinaca, acelga, achicoria, brócoli, zanahoria, zapallo, batata, remolacha, durazno, damasco y melón. El licopeno es el carotenoide, que proviene de una serie de alimentos dentro de los que más se destaca el tomate y sus derivados. Los carotenoides funcionan como agentes antioxidantes, modulando la respuesta inmune y modificando los procesos inflamatorios. Se les reconoce un efecto quimio protector y cardioprotector.

Por estos beneficios, se recomienda consumir diariamente una amplia variedad de frutas y verduras, de distintos tipos y colores, para conseguir el mayor aporte de micronutrientes.

• Vitamina E: existen al menos ocho sustancias con la actividad de vitamina E, siendo la alfa-tocoferol la forma más activa de la vitamina. La vitamina E actúa a nivel de la estabilidad e integridad de las membranas biológica. Por su potente función anti oxidativa, es reconocida como la primera defensa a la peroxidación lipídica.

• Vitamina C o ácido ascórbico. La vitamina C, no puede ser sintetizada por el ser humano, debido a la carencia de la enzima gulonolactona oxidasa. Es termolábil y sensible a la oxidación. En general los vegetales y frutas, contiene cantidades relativamente elevadas de la vitamina, siendo el kiwi, la naranja y el pomelo las frutas que más lo contienen. Y dentro de los vegetales se destacan los pigmentos verde, el brócoli, el repollito de Bruselas, la acelga, la espinaca y el tomate.

En forma práctica para que los antioxidantes ejerzan su efecto protector y cubrir la recomendación, se necesitan: 2 porciones de verduras/día( 1 porción proveniente del tomate y derivado), más 3 porciones de frutas/día (1 unidad preferentemente cítrica).

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